Identifizierung intrazellulärer Signalwege bei der Differenzierung humaner hämatopoetischer Stammzellen zu myeloiden Dendritischen Zellen

Doktorarbeit / Dissertation aus dem Jahr 2007 im Fachbereich Chemie - Biochemie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Sprache: Deutsch Abstract: Humane hämatopoetische Stammzellen (HSCs) besitzen die Fähigkeit zur Selbsterneuerung und übernehmen die kontinuierliche Neubildung aller zellulären Bestandteile des Blutes. Aufgrund der zunehmenden klinischen Bedeutung der HSCs ist es essentiell die molekularen Mechanismen die den Prozess der Vermehrung und Differenzierung von humanen hämatopoetischen Stammzellen steuern aufzuklären und deren funktionelle Bedeutung zu verstehen. Das Ziel der Arbeit war die Identifizierung Charakterisierung und gerichtete Modulation funktionell relevanter Signalwege die am Differenzierungsprozess von HSCs zu myeloiden Effektorzellen beteiligt sind. Für diese Untersuchung wurde ein Expansionsprotokoll für humane HSCs sowie ein Differenzierungsprotokoll für das humane myeloide DC Differenzierungsmodell entwickelt. In der Arbeit wurden drei wichtige Signalwege der Zelle die Mitogenen Signalkaskade (MAPK) Protein Kinase C (PKC) gekoppelten Prozessen und dem JAK/STAT Signalweg untersucht. Die vorliegende Arbeit zeigt daß die Stimulation der HSCs mit GM-CSF und IL-4 zu einer zeitlich begrenzten Aktivierung von MAPK/ERK1/2 PKC delta JAK2 sowie STAT5 und STAT6 führte. Kommerzielle Inhibitoren von MEK PKC und Januskinase hemmten selektiv diese Aktivierung und führten zu einer veränderten Hämatopoese. Die Aktivierung dieser Signalwege ist daher für die myeloide Differenzierung von HSCs zu Dendritischen Zellen von entscheidender Bedeutung.