Pyrazines et Perception Olfactive

Dans cette étude une approche intégrée combinant des méthodes 2D-QSPR 3D-QSPR Monte Carlo et apprentissage automatique a été déployée pour modéliser la relation structure-odeur de 78 composés odorants dérivés de la 14-pyrazine dans le but de guider rationnellement la conception de nouveaux arômes à usage alimentaire. Les modèles 2D-QSPR en particulier HQSPR/BC ont présenté une excellente qualité d'ajustement avec un Q²_LOO = 0832 et un R² = 0916. Du côté des modèles 3D-QSPR CoMSIA/SEH a fourni des performances robustes (Q² = 0624 ; R²_CV = 0590 ; R²_nonCV = 0932 ; R²_bootstrap = 0963) tandis que le modèle Topomer CoMFA/SE a obtenu R²_training = 0899 et R²_test = 0916 démontrant sa bonne capacité de généralisation. En parallèle la méthode Monte Carlo appliquée à des descripteurs SMILES optimisés a permis de générer un modèle TF2 fiable avec R²_entrainement = 0957 et R²_test = 0834 évalué à l'aide des indices d'idéalité et de contradiction de la corrélation. Par ailleurs plusieurs algorithmes de machine learning ont été testés et les meilleurs résultats ont été obtenus avec les modèles Extra Trees (ET) Random Forest (RF) et Bagging (Bag) qui ont démontré une excellente capacité prédictive sur les données de test avec respectivement R² = 0814 0802 et 0784 accompagnés de faibles erreurs RMSE de 0816 0841 et 0878. Ces modèles ont surpassé d'autres approches comme XGBoost LightGBM ou Decision Tree souvent sujets à un surapprentissage ou à une dispersion élevée en test. L'ensemble de ces modèles a permis la conception rationnelle de 36 nouvelles molécules odorantes dont les niveaux d'activité ont été prédits. Ces composés ont ensuite été évalués par docking moléculaire vis-à-vis de la Porcine Odorant Binding Protein (pOBP) utilisant la 2-isobutyl-3-méthoxypyrazine comme ligand de référence suivis d'analyses ADME/Tox pour estimer leur profil pharmacocinétique et de simulations de dynamique moléculaire pour vérifier la stabilité des complexes ligand-récepteur. Ces résultats fournissent une base solide et innovante pour la découverte de nouvelles entités odorantes à valeur ajoutée combinant sélectivité stabilité et propriétés.