La Valle di Comino è situata in provincia di Frosinone ma fuori della Ciociaria storica nell'area appartenente fino al 1927 alla Terra di Lavoro - e pertanto più appropriatamente detta Alta Terra di Lavoro comprendente il distretto di Gaeta e il distretto di Sora - a ridosso dell'Appennino abruzzese. Corrisponde grosso modo all'alto bacino del fiume Melfa che l'attraversa sfociando nella valle del Liri attraverso una gola erosa nei calcari del monte Cairo.