Struktur- und Funktionsanaloga der CuZn-Superoxid-Dismutase

Inhaltsangabe:Zusammenfassung: Neun neue Kupfer-Di-Schiff-Basen-Komplexe wurden erstmals synthetisiert und mit der Reaktivität bekannter Komplexe wie [Cu(II)PuPy](ClO4)2 [Cu(II)PuACPy] ](ClO4)2 und [Cu(II)(phen)2]Cl2 verglichen. Alle Komplexe wurden chemisch und spektroskopisch (UV/Vis ESR AAS IR) charakteri-siert. Von fünf Kupfer-Di-Schiff-Basen gelang es Einkristalle zu isolieren und Kristall-strukturen aus Röntgenbeugungsdaten zu berechnen. Bezüglich der physikochemischen Eigenschaften kommt [Cu(II)PuPhePy](ClO4)2 der CuZn-Superoxid-Dismutase (SOD) am nächsten. Auch die Kristallstruktur zeigt eine dem aktiven Zentrum der SOD sehr ähnliche Koordinationsgeometrie des Kupfers. Für den SOD-aktivsten der Komplexe [Cu(II)PuPhePy](ClO4)2 wurde im Nitrotetrazolium-blau Test mit einer Halbwertshemmkonzentration (IC50) von 027 µM 3 % der Aktivität des Enzyms gemessen. Der Komplex reagiert mit pulsradiolytisch erzeugtem Superoxid in Gegenwart eines vierfachen Überschusses an EDTA mit einer Geschwindigkeit von k2 = 048 x 109 M-1 s-1 und liegt damit in der gleichen Größenordnung wie intakte CuZn-SOD. Die thermodynamische Stabilität ist mit log K von 1833 bei pH 7 um zwei Größenordnungen höher als die von Cu(II)EDTA oder Cu(II)Serumalbumin. Damit ist [Cu(II)PuPhePy](ClO4)2 nicht nur einer der aktivsten SOD Funktions- und Strukturanaloga sondern er ist auch gegen Hydrolyse bei pH 5 - 8 und gegenüber kompetitiven Biochelatoren außerordentlich stabil. Neben der SOD-Aktivität ist [Cu(II)PuPhePy](ClO4)2 membrangägngig Fenton-aktiv und spaltet DNA in vitro mit einer ähnlichen Reaktivität wie [Cu(II)(phen)2]Cl2 eine der effektivsten Nuklease-mimetischen Verbindungen. Der Komplex ist bezüglich Interkalation und Oxidation von DNA im Ames Test in vivo nicht mutagen und im Blut gegenüber Serumalbumin stabil (intravenöse Anwendung). Aufgrund seiner intrazellulären Reaktivität die speziell für oxidationsempfindliche Krebszellen schädlich ist stellt [Cu(II)PuPhe-Py](